音猬因子（Shh）是一个重要的信号因子，参与调节生物体生长发育中的多个关键环节，包括细胞增殖和分化、胚胎发育、体节形成、组织内稳态平衡及再生等。Shh信号通路相关突变及缺陷会导致癌症的发生，Shh在癌细胞的生长和迁移中也起着关键作用。新合成的Shh沿着分泌转运途径被传递至质膜释放到细胞外基质后，被靶细胞表面受体识别，从而激活下游信号通路。尽管Shh在靶细胞中介导的信号通路的分子机制的研究取得了很大的进展，但是新合成的Shh的胞内转运分泌机制仍不清楚。

近日，我司2021年新引进高层次人才唐笑博士在综合性顶级期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》发表学术论文，题为“A SURF4-to-proteoglycan relay mechanism that mediates the sorting and secretion of a tagged-variant of sonic hedgehog”。该刊为中科院分区综合性一区TOP期刊，IF=12.29。唐笑博士为论文第一作者，香港科技大学郭玉松教授为通讯作者。在该研究中，研究人员发现货物受体蛋白SURF4和蛋白多糖以接力的方式调控Shh从内质网到高尔基体的运输，从而为Shh的合成转运途径的分子机制提供新的见解。

可溶性货物蛋白比如胰岛素和音猬因子在核糖体合成出来后必须通过分泌转运途径分泌到细胞外基质才能够行使其生理功能。尽管这个过程非常重要，但是其分子机制大部分未知。分析这一至关重要的细胞过程的两个主要障碍是：使用传统的实验方法很难直接定量分析将货物蛋白质包装到运输囊泡中的效率；这些可溶性货物蛋白一旦被细胞合成后就被细胞分泌出去，因此在常态下很难对这些可溶性货物蛋白的运输做精准的细胞内部定位分析。

为了克服这些问题，该项研究通过体外囊泡重组法重构了音猬因子在分泌途径中的被筛选入运输囊泡的过程，这是定量测量货物包装效率的有效方法。另外该研究采用高效同步化的蛋白运输系统（RUSH转运法）使得音猬因子从内质网的同步化输出受控于生物素的调控。研究人员通过这些独特的方法以及其他的细胞分子生物学手段研究了Shh从内质网到高尔基体运输的分子机制。该研究阐明了Shh的胞内转运通过以下几个步骤调控：货物受体SURF4通过直接结合Shh的CW基序将其包装入COPII囊泡；到达高尔基体后，蛋白多糖与 SURF4 竞争结合 Shh促使SURF4与Shh 解离；被释放的SURF4通过COPI囊泡回到内质网；蛋白多糖和Shh的CW基序结合，将其从TGN运输出去（图1）。

图1：调节Shh从内质网到高尔基体运输的分子机制的示意图

文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2113991119?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed